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今天突然接到一個正在調(diào)節(jié)血壓的高血壓患者的電話,告訴我他的血壓突然100/50mmHg,頭暈惡心出汗。這個病人是一周前通過熟人來我這里看病的病人。平時服用絡(luò)活喜降血壓,但最近血壓(尤其是過年前)一直很高,高壓一般在180-190mmHg。根據(jù)病人的特點,我給病人處方,喜歡加上百普樂(培托普利納催離)藥物,并告訴病人每天測量四次血壓,并記錄下來。一周后,我?guī)е獕旱膬r值回來。在此期間,如果血壓波動劇烈或不適,請隨時打電話給我。并告訴患者降低血壓不要擔(dān)心,我們通常在4-8周左右控制你的血壓在目標(biāo)水平,不能降低太快,因為你的器官已經(jīng)適應(yīng)了高灌注狀態(tài),容易導(dǎo)致中風(fēng)和其他急性缺血表現(xiàn),需要逐漸適應(yīng)降低血壓。

病人昨天去了醫(yī)院,找到了另一個醫(yī)生,醫(yī)生看了看他的血壓值,高壓一般在155-140毫米,認為仍然很高,所以“果斷”讓病人服用菊花降壓片。所以今天有了上述結(jié)果。

說到這里,我們也可能明白,患者的癥狀是由于血壓下降過多,組織灌注不足,交感神經(jīng)興奮,為了安全,我讓患者住院觀察。

通過這個例子,讓我有一些想法,許多心血管臨床醫(yī)生,尤其是低年級醫(yī)生,雖然知道治療藥物適應(yīng)癥、禁忌癥,但不熟悉藥物代動力學(xué)特征,藥物代動力學(xué)特征實際上是非常必要的,例如,我們給患者服用降壓藥物,患者經(jīng)常問醫(yī)生血壓下降這么慢,需要添加一些藥物,這就要求你熟悉你應(yīng)用藥物的有效時間,并最大限度地發(fā)揮作用。另外,像這個病人一樣,我們應(yīng)該知道他多吃的降壓藥什么時候能代謝掉,這樣才能幫助我們進一步治療。此外,像這個病人一樣,我們應(yīng)該知道他多吃的抗高血壓藥物什么時候可以代謝,這有利于我們的進一步治療。在此基礎(chǔ)上,我總結(jié)了心血管科常用抗高血壓藥物的一些代動力學(xué)特征,以便我和同志們一起學(xué)習(xí)。由于時間和水平的限制,只是簡單地搜索數(shù)據(jù)編輯,可能會有錯誤或不完整,我們共同改進,以達到共同進步的目的。

1、鈣離子阻滯劑:

氨氯地平(絡(luò)活喜)

口服氨氯地平治療劑量后,6~血藥濃度達到12小時峰值,絕對生物利用約為64小時~90%的半衰期終末消除約為35%~50小時。每天連續(xù)給藥70小時?!?天后,氨氯地平血藥濃度達到穩(wěn)定狀態(tài)。老年患者和肝功能衰退患者,氨氯地平藥物清除率減慢。

硝苯地平

由于第一次效應(yīng),口服釋型硝苯地平膠囊后的生物利用率為45-56%。緩釋片血濃峰時1.6~血藥濃度在4小時之間,~時間曲線平緩長久,每次服用都能保持最低有效血藥濃度(10ng)/m1)超過12小時,24小時后90小時%藥物消除。硝苯地平控釋片在穩(wěn)態(tài)下的生物利用率相當(dāng)于硝苯地平膠囊的68-86%。根據(jù)控制速率,硝苯地平控釋片給藥后血漿藥物濃度增加,首次給藥后6-12小時達到高值穩(wěn)定水平。多劑量給藥后,相對恒定的血藥濃度得到維持,24小時內(nèi)血藥濃度的峰谷波動較小(0.9-1.2)。

非洛地平緩釋片(波依定)

口服吸收完全,經(jīng)歷廣泛的第一代謝,生物利用率約為20%。服藥后2.5-5小時出現(xiàn)血藥濃度達峰時間。年輕健康受試者體內(nèi)的全身血漿清除率約為1.2L/小時(正常人血量約占體重的7%-8%。60公斤人血量為4.2-4.8L).隨著年齡的增長,老年高血壓患者(平均年齡為74歲)的平均清除率僅為年輕人(平均年齡為26歲)的45%。

2、ACEI類

依那普利

肝內(nèi)水解產(chǎn)生的二羧酸依那普利拉在抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶方面比本產(chǎn)品更有效,但口服依那普利拉的吸收能力很差。口服后約1小時血藥濃度達到峰值,而依那普利拉峰值血藥濃度為3~4小時。依那普利拉的大部分有效半衰期為11小時??诜酒泛螅祲?小時開始,4小時開始~6小時達到峰值,降壓效果可維持24小時以上。

雅施達(雅施達)培培多普利

在l小時內(nèi),培痛普利被迅速吸收并達到峰濃度。血漿半衰期為l小時。培痛普利是前體藥物。27%的口服培痛普利以活性代謝物培痛普利拉的形式進入血流。血漿中3-4小時達到峰濃度的培痛普利拉。血漿中3-4小時達到峰濃度的培痛普利拉。通過尿液清除,培痛普利拉的游離部分消除半衰期約為17小時,4天內(nèi)可達到穩(wěn)態(tài)。

貝那普利(洛汀新)

貝那普利拉可以在空腹服用鹽酸貝那普利后的30分鐘和60分鐘內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為活性藥物、在90分鐘內(nèi),貝那普利和貝那普利拉的血漿濃度分別達到峰值。貝那普利拉有效累積半衰期為10-11小時,2-3天后達到穩(wěn)態(tài)。貝那普利的藥代動力學(xué)特征是從血漿中迅速消除(4小時內(nèi)完全消除),貝那普利拉分兩個階段消除。最初半衰期為3小時,最后半衰期約為22小時。最終消除期(從第24小時開始)提示貝那普利拉和ACE的牢固結(jié)合。

3、ARB類

纈沙坦(代文)

對大多數(shù)患者來說,單劑口服后2小時內(nèi)產(chǎn)生降壓效果,4-6小時達到效果高峰,降壓效果保持在服藥后24小時以上。治療2-4周后達到最大降壓療效,并在長期治療期間保持療效。大多數(shù)纈沙坦(94-97%)與血清蛋白(主要是白蛋白)結(jié)合。與肝血流量(30升/小時)相比,穩(wěn)態(tài)分布容積較低(約17升),血漿清除速度相對較慢(約2升/小時)。

厄貝沙坦(安博維)

血漿峰濃度可在口服后1.5-2小時左右達到。身體的總清除率和腎臟清除率分別為157-176和3.0-3.5mL/min,半衰期為11-15小時,厄貝沙坦終末清除。

替米沙坦(美卡素)

第一次用藥后3小時內(nèi),替米沙坦的降壓效果逐漸增強,一般在開始治療4-8周后達到最大降壓效果,并在長期治療過程中保持穩(wěn)定。替米沙坦的血漿濃度呈雙指數(shù)下降,最終去除半衰期超過20小時。

奧美沙坦

口服藥物1-2小時后達到血藥峰值濃度。穩(wěn)態(tài)血藥濃度可在3-5天內(nèi)達到,血中半衰期可達13小時。

4、倍他受體阻滯劑

琥珀酸美托洛爾緩釋片

本產(chǎn)品由琥珀酸美托洛爾微囊顆粒組成,每個顆粒都是一個獨立的儲存單元。每個顆粒都用聚合物薄膜包裹,以控制藥物的釋放速度。藥片與液體接觸后迅速坍塌,顆粒分散在胃腸道巨大的表面。藥物的釋放不受周圍液體pH值的影響,以幾乎恒定的速度釋放約20小時。該劑型的血液濃度穩(wěn)定,效果超過24小時。

富馬酸比索洛爾片(康忻)

90%的生物利用。每天約一次藥后,血漿半衰期為10-12小時,在血漿中可維持24小時。分布容積為3.5升/公斤,總清除率約為15升/小時。

5、利尿劑

氫氯噻嗪

達峰時間為4小時,3小時~6小時后產(chǎn)生降壓作用,持續(xù)時間為6小時~本品半衰期T1/2為15小時,主要以原形排尿12小時。

達帕胺(納催離)

服藥12小時后,血液濃度達到峰值。血漿消除的半衰期為14-24小時(平均18小時)。7天后,血液濃度達到穩(wěn)定狀態(tài)。尿液主要以非活性代謝物的形式(70劑量%)和糞便(22%)排泄。

附:降壓藥物選擇原則

①應(yīng)用降壓藥物治療原發(fā)性高血壓需要長期服用。因此,應(yīng)選擇溫和、緩慢、持久、副作用少、易于掌握的口服降壓藥物(如氫氯噻嗪、利血平、復(fù)方降壓片等)作為基本降壓藥物,然后根據(jù)不同病期選擇其他降壓藥物。

②2003年,ESH/ESC指南和2009年重新評估版本是一個相對保守的指南。以上版本以單藥治療為起點,只有在嚴(yán)重高血壓患者中,才能采用低劑量聯(lián)合用藥。目前,越來越多的證據(jù)表明,初始聯(lián)合治療可以大大提高血壓控制率,提高依從性,甚至進一步減少事件,因此這種保守策略發(fā)生了變化。目前的策略是早期使用聯(lián)合方案,不限于低劑量聯(lián)合,可以根據(jù)具體情況決定是否開始使用高劑量或單片復(fù)方片。新指南允許早期聯(lián)合治療。ESH/ESC指南在2007年明確指出,無論使用何種抗高血壓藥物,只有有限的高血壓患者才能有效降低血壓,大多數(shù)患者需要兩種或兩種以上的藥物來控制血壓。因此,問題在于是否應(yīng)始終以單藥為初始治療方法,或在什么情況下考慮聯(lián)合用藥為首選。

③當(dāng)使用可引起明顯直立低血壓的降壓藥物時,應(yīng)向患者解釋,從坐起或從平躺起,動作應(yīng)盡可能慢,特別是在晚上起床小便時,以免突然降低血壓導(dǎo)致昏厥和事故。

④緩進型第一期患者癥狀不明顯,一般治療(包括鎮(zhèn)靜劑)即可生效,無需使用降壓藥,必要時可使用利尿劑、蘿芙木或復(fù)方降壓片、李氏靈坤膏等少量作用溫和的降壓藥。在第二階段,患者需要使用兩種或兩種以上的抗高血壓藥物,如利血平、肼屈嗪和利尿劑或酶抑制劑、節(jié)后交感神經(jīng)抑制劑、神經(jīng)節(jié)阻滯劑或腎上腺素受體阻滯劑。第三期患者需要使用強降壓藥物,如節(jié)后交感神經(jīng)抑制劑、神經(jīng)節(jié)阻滯劑,如鹽酸可樂定、長壓定或中藥李靈坤膏。

⑤臨床上,多種降壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)點是藥物的協(xié)同作用可以提高療效;多種藥物共同作用可以減少每種藥物的單劑量;減少每種藥物的副作用或相互抵消一些副作用;使血壓下降相對穩(wěn)定。最常用的組合是利尿劑和其它抗高血壓藥物。利尿劑不僅能增強各種抗高血壓藥物的療效,還能減少水腫的副作用;利血平和肼屈嗪,β當(dāng)受體阻滯劑與米諾地爾和李氏靈坤膏結(jié)合使用時,減緩和增加心率的副作用相互抵消。最近的研究表明,聯(lián)合治療的患者中斷服藥的幾率低于單藥治療的患者。聯(lián)合藥物的長期優(yōu)勢在于各種藥物的生理和藥理協(xié)同作用,不僅可以降低血壓,減少藥物不良反應(yīng),而且可以帶來更大的好處。在仔細審查了不同藥物聯(lián)合治療的臨床證據(jù)后,新指南制定小組的專家提出了優(yōu)化聯(lián)合方案的新建議,包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)+鈣通道拮抗劑(CCB)、ACEI+利尿劑、ARB+CCB、血管緊張素D受體阻滯劑(ARB)+利尿劑、CCB+五種利尿劑組合。2013年,ESH/ESC指南傾向于在聯(lián)合治療過程中使用單片復(fù)方制劑。減少藥片數(shù)量可顯著增加患者的依從性,有助于更好地控制血壓。高血壓患者依從性差并不少見。

⑥急進型高血壓的治療方法與第三階段相似。如果血壓持續(xù)下降,可以考慮冬眠療法;如果腎功能衰竭,應(yīng)選擇甲基多巴、肼屈嗪、米諾地爾和可樂作為降壓藥物。血壓下降不宜過于明顯,以免腎血流量減少加重腎功能衰竭。

⑦對于血壓明顯升高多年的患者,不宜使血壓下降過快或過多?;颊咄鶗驗闊o法適應(yīng)較低或正常水平的血壓而感到不適,并可能導(dǎo)致腦血管事故、冠狀動脈血栓形成、腎功能不全等。高血壓危象或高血壓腦病發(fā)生時,應(yīng)采取緊急降壓措施。