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鹽酸吡格列酮分散片為白色或類白色。用于2型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)。NIDDM)患者。鹽酸吡格列酮分散片的不良反應(yīng)是什么?

口服鹽酸吡格列酮分散片后,30分鐘后可在血清中檢測(cè)到吡格列酮,2小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰濃度。鹽酸吡格列酮分散片將食物的峰值濃度延遲3~但吸收率不會(huì)改變4小時(shí)。鹽酸吡格列酮分散片通過(guò)羥基化和氧化代謝,鹽酸吡格列酮分散片的代謝物部分轉(zhuǎn)化為葡萄糖酸或硫酸結(jié)合物。在2型糖尿病動(dòng)物模型中,鹽酸吡格列酮分散片代謝M-Ⅱ、M-Ⅳ(吡格列酮羥基化衍生物)和M-Ⅲ(吡格列酮的酮代謝物)均具有藥理活性。鹽酸吡格列酮分散片多次給藥后,除吡格列酮外,人血清中主要藥物的藥物形式為M-Ⅲ和M-Ⅳ。當(dāng)鹽酸吡格列酮分散片穩(wěn)定時(shí),鹽酸吡格列酮分散片占健康志愿者和2型糖尿病患者血清總峰濃度的30%~50%和20%的總AUC~25%。

當(dāng)鹽酸吡格列酮分散片與表達(dá)的P450或肝臟顆粒體一起孵化時(shí),鹽酸吡格列酮分散片的主要藥物形成M-Ⅳ,也可以生成少量的M-Ⅱ。在肝代謝中,細(xì)胞色素P450的主要同功酶是CYP2C8和CYP3A4,許多其他同功酶,包括主要分布在肝外的CPY1A1,也參與代謝。鹽酸吡格列酮分散片在體外等待摩爾濃度時(shí),鹽酸吡格列酮分散片中的酮康唑能抑制85%的肝吡格列酮代謝。鹽酸吡格列酮分散片與P450對(duì)肝微粒體孵化時(shí),鹽酸吡格列酮分散片不抑制P450的活性。人體尚未對(duì)鹽酸吡格列酮分散片進(jìn)行研究,以確定吡格列酮是否能誘導(dǎo)CYP3A4的生成。鹽酸吡格列酮分散片的不良反應(yīng)是:

在全球臨床試驗(yàn)中,3700多名2型糖尿病患者接受了鹽酸吡格列酮治療。在美國(guó)的臨床試驗(yàn)中,2500多名患者接受了鹽酸吡格列酮治療,1100多名患者接受了6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的治療,450多名患者接受了1年或更長(zhǎng)時(shí)間的治療。

表-1顯示了鹽酸吡格列酮單藥(劑量7.5毫克、15毫克、30毫克、45毫克、1次/天)的總體不良反應(yīng)發(fā)生率及其類型。

鹽酸吡格列酮和磺脲(N=373)、二甲雙胍(N=168)或胰島素(N=379)聯(lián)合使用時(shí),臨床不良反應(yīng)類型與鹽酸吡格列酮相似。唯一的例外是水腫的發(fā)生率增加(吡格列酮:15%,安慰劑:7%)。安慰劑組(2.8%)與鹽酸吡格列酮組(3.3%)相似,因不良反應(yīng)(高糖血癥除外)退出臨床試驗(yàn)。

與磺脲或胰島素一起使用時(shí),患者有輕度至中度低血糖。與磺脲類藥物一起使用時(shí),安慰劑組患者低血糖的發(fā)生率為1%,鹽酸吡格列酮的發(fā)生率為2%。與胰島素一起使用時(shí),安慰劑組患者低血糖的發(fā)生率為5%,15毫克鹽酸吡格列酮的發(fā)生率為8%,30毫克鹽酸吡格列酮的發(fā)生率為15%(見(jiàn)[注意事項(xiàng)],一般為低血糖)。

美國(guó)的雙盲研究表明,鹽酸吡格列酮治療患者貧血發(fā)病率為1.0%,安慰劑治療患者發(fā)病率為0.0%。鹽酸吡格列酮貧血發(fā)病率為1.6%,安慰劑治療患者為1.6%。鹽酸吡格列酮組貧血發(fā)病率為0.3%,安慰劑治療患者為1.6%,鹽酸吡格列酮組貧血發(fā)病率為1.2%,安慰劑治療患者為0.0%。

美國(guó)所有臨床試驗(yàn)表明,鹽酸吡格列酮組患者水腫發(fā)病率高于安慰劑治療組。單藥治療時(shí),4.8%的鹽酸吡格列酮組患者有水腫,1.2%的安慰劑組患者有水腫。與胰島素結(jié)合時(shí),水腫發(fā)生率最高(鹽酸吡格列酮治療組為15.3%,安慰劑組為7.0%)。所有病例均為輕或中度(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】,一般為水腫)。

實(shí)驗(yàn)室異常:血液學(xué):鹽酸吡格列酮可能會(huì)降低血紅蛋白和紅細(xì)胞的積累。就所有臨床研究而言,鹽酸吡格列酮治療患者的血紅蛋白平均值降低了2%至4%。一般來(lái)說(shuō),這種變化發(fā)生在治療前4-12周,然后相對(duì)穩(wěn)定。這些變化可能與鹽酸吡格列酮導(dǎo)致血漿容量增加有關(guān),目前尚未發(fā)現(xiàn)重要的臨床血液學(xué)意義。

血清轉(zhuǎn)氨酶水平:在美國(guó)的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中,1526名鹽酸吡格列酮治療患者中有4名(0.26%),793名安慰劑治療患者中有2名(0.25%)。ALT≥3倍正常高限。在美國(guó)的所有臨床研究中,2561名鹽酸吡格列酮治療患者中有11人(0.43%)ALT≥3倍正常高限。所有隨訪患者的增加都是可逆的。膽紅素在接受鹽酸吡格列酮治療的最后一次訪問(wèn)中AST、ALT、堿性磷酸酶和GGT的平均值低于基線測(cè)定時(shí)的平均值。在美國(guó),不到0.12%的患者因肝功能異常而退出臨床試驗(yàn)。

在知情同意的臨床試驗(yàn)中,沒(méi)有導(dǎo)致肝衰竭的體質(zhì)特異性藥物反應(yīng)(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】,一般對(duì)肝臟有影響)。

CPK水平:在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行必要的實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí),觀察到肌酸磷酸激酶的短暫分布(CPK)水平升高。7名患者單獨(dú)出現(xiàn)CPK升高(超過(guò)正常上限10倍,值為2150至8610)。7名患者中,5人繼續(xù)接受鹽酸吡格列酮治療,2人在試驗(yàn)后CPK升高。所有這些升高都可以恢復(fù),沒(méi)有明顯的臨床后遺癥。這種情況與鹽酸吡格列酮治療的關(guān)系尚不清楚。