來氟米特片
有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者對來氟米特片應(yīng)該不陌生,那患者們有了解來氟米特片說明書嗎?下面是小編為你整理的來氟米特片說明書的相關(guān)內(nèi)容,希望對你有用!
來氟米特片說明書
【藥品名稱】
通用名稱:來氟米特片
商品名稱:來氟米特片
英文名稱:LeflunomideTablets
【主要成份】本品主要成分為來氟米特。
【成份】
化學(xué)名:N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基異噁唑-4-羧酰胺
分子式:C12H9F3N202
分子量:270.2
【性狀】本品為薄膜衣片,除去包衣后顯白色。
【適應(yīng)癥/功能主治】成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
【規(guī)格型號】10mg*10s*2板
【用法用量】睡前口服,每日一次,每次20毫克(2片)。使用本藥治療期間,可繼續(xù)使用非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥或低劑量皮質(zhì)類固醇藥物。
【不良反應(yīng)】主要表現(xiàn)為:白細(xì)胞下降、瘙癢、食欲下降、乏力、頭暈、腹瀉、輕度肝損傷、皮疹和惡心等。國外同類藥物進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)時(shí),1-3%的患者出現(xiàn)如下不良反應(yīng):全身性:膿腫,囊腫,發(fā)燒,頸痛,不適和骨盆痛;心血管:心絞痛,偏頭痛,心悸,心動過速,靜脈曲張,脈管炎和血管舒張;消化系統(tǒng):膽結(jié)石,結(jié)腸炎,便秘,食管炎,氣脹,黑便,咽炎,唾液腺肥大,牙齦炎,口腔炎和牙齒排列不整齊;內(nèi)分泌:糖尿病和甲狀腺功能亢進(jìn);血液和淋巴系統(tǒng):貧血(缺鐵性貧血)和紫癜;代謝和營養(yǎng):肌酸磷酸激酶活性升高,高血糖和高血脂;肌肉骨骼系統(tǒng):關(guān)節(jié)炎,骨壞死,骨痛,粘液囊炎和肌肉痙攣;呼吸系統(tǒng):肺部不適,氣喘,呼吸困難和鼻出血;神經(jīng)系統(tǒng):焦慮,抑郁,口干,失眠,神經(jīng)痛,神經(jīng)炎,睡眠紊亂,出汗和眩暈;皮膚和附屬物:痤瘡,接觸性皮炎,真菌性皮炎,毛發(fā)變色,單純性皰疹,帶狀皰疹,斑丘疹,指甲異常,皮膚變色,皮膚異感,皮膚小結(jié),皮下結(jié)和皮膚潰瘍;泌尿生殖系統(tǒng):蛋白尿,血尿,膀胱炎,排尿困難,前列腺炎和尿頻,月經(jīng)不調(diào),陰道念珠菌病;感官:視力模糊,白內(nèi)障,眼部不適,結(jié)膜炎,味覺倒錯。
【禁忌】1.對來氟米特及其代謝產(chǎn)物過敏者;2.孕婦及尚未采取可靠避孕措施的育齡婦女及哺乳期婦女。
【注意事項(xiàng)】1.嚴(yán)重免疫缺陷病人,骨髓發(fā)育不良者,乙型或丙型肝炎患者,嚴(yán)重或無法控制感染患者和活疫苗免疫時(shí)不宜使用本品。2.準(zhǔn)備生育的男性應(yīng)考慮停止治療,同時(shí)服用消膽胺或活性炭。3.如來氟米特使用過程中,出現(xiàn)罕見不良反應(yīng),如骨髓抑制,斯-約二氏綜合癥,毒性表皮壞死,停止服用來氟米特,同時(shí)服用消膽胺或活性炭,降低血漿中M1水平。4.來氟米特使用過程中,可出現(xiàn)一過性丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高,故服用初期,應(yīng)每月檢測一次ALT。如ALT升高在正常值2倍以內(nèi)([80U/L),繼續(xù)觀察:如ALT升高在正常值2倍~3倍(80~120U/L),減半量服用,繼續(xù)觀察。若ALT繼續(xù)升高或仍然維持在80~120U/L,應(yīng)中斷治療;如ALT大于正常值3倍以上(]120U/L),應(yīng)停藥,且進(jìn)行消膽胺或活性炭治療。停藥后,ALT恢復(fù)正常,可繼續(xù)用藥,同時(shí)加強(qiáng)護(hù)肝治療及隨訪,多數(shù)病人不會出現(xiàn)ALT再次升高。5.服用期間出現(xiàn)白細(xì)胞下降,如白細(xì)胞>3×109/L,繼續(xù)服用觀察;如白細(xì)胞在2×109/L~3×109/L之間,減半觀察,繼續(xù)用藥期間,多數(shù)病人可恢復(fù)正常,若復(fù)查白細(xì)胞仍低于3×109/L,則中斷治療;如白細(xì)胞&2×109/L,中斷治療。6.如患者有血液異常病史或腎功能和肝功能不全患者,使用本品時(shí)應(yīng)慎重,經(jīng)常進(jìn)行血液和臨床檢測。7.如果劑量過大或出現(xiàn)毒性時(shí)??山o予消膽胺或活性炭加以消除。具體方法:口服消膽胺3次/日,每次8克,連續(xù)服用11天,1天M1血漿濃度降低約40%,2天降低約49%~65%,11天降低約0.02ug/mL?;蛘咄ㄟ^胃管或口服給予活性炭(混懸液),每6小時(shí)50克,1天M1血漿濃度降低約37%,2天降低約48%。
【兒童用藥】對兒童應(yīng)用本品的療效和安全性還沒有研究,故年齡小于18歲的患者,建議不使用本品。
【老年患者用藥】慎用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】來氟米特具有生殖毒性,能引起胚胎損傷。小鼠服用15毫克/公斤來氟米特,雄鼠精子畸形率明顯升高,雌鼠吸收胚胎和死亡胚胎率增加,活胚率下降。因此,孕婦及哺乳期婦女禁用。有可能懷孕的孕齡婦女禁用。
【藥物相互作用】1.消膽胺和活性炭志愿者和患者服用消膽或活性炭時(shí),血液中M1水平顯著下降。2.肝毒性藥物來氟米特和肝毒性藥物合用時(shí),不良反應(yīng)增強(qiáng)。如來氟米特治后,未進(jìn)行藥物消除就服用肝毒性藥物,也會導(dǎo)致不良反應(yīng)增強(qiáng)。30例聯(lián)合使用來氟米特和氨甲喋呤患者中,有5例患者轉(zhuǎn)氨酶升高2~3倍,其中2例繼續(xù)聯(lián)合用藥,另外3例停用來氟米特;另5例轉(zhuǎn)氨酶升高大于3倍者,其中2例繼續(xù)聯(lián)合用藥,另外3例停用來氟米特,研究結(jié)束10例患者轉(zhuǎn)氨酶均恢復(fù)正常。所有患者均符合ACR肝活組織檢查標(biāo)準(zhǔn)。3.非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥體外試驗(yàn)顯示:M1可使游離雙氯芬酸和布洛芬濃度增加13~50%。但臨床試驗(yàn)中,非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥與來氟米特合并用藥時(shí),未出現(xiàn)不良反應(yīng)增強(qiáng)現(xiàn)象。4.甲苯磺丁脲體外試驗(yàn)顯示:M1可使游離甲苯磺丁脲濃度升高13~50%,此臨床意義還不清楚。5.利福平多劑量利福平和單劑量來氟米特聯(lián)合應(yīng)用,血液中游離M1較單獨(dú)使用來氟米特提高40%,隨著利福平的使用,M1濃度可能繼續(xù)升高,因此來氟米特和利福平聯(lián)合用藥時(shí),要慎重。
【藥物過量】在小鼠和大鼠急性毒性試驗(yàn)中,口服來氟米特最小毒性劑量分別為200~500毫克/公斤和100毫克/公斤。如臨床過程中出現(xiàn)藥物過量或毒性反應(yīng),建議使用消膽胺和活性炭加速藥物清除。
【藥理毒理】藥理作用:來氟米特為具有抗增殖活性的異噁唑類免疫抑制劑,其作用機(jī)理主要是抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性,從而影響活化淋巴細(xì)胞的嘧啶合成。體內(nèi)、外試驗(yàn)表明,本品具有抗炎作用。來氟米特的體內(nèi)活性主要通過其活性代謝產(chǎn)物A771726(下稱M1)而產(chǎn)生。遺傳毒性:來氟米特Ames試驗(yàn)、程序外DNA合成試驗(yàn)、HGpRT(次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶)基因突變試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。另外,來氟米特在小鼠微核試驗(yàn)及中國倉鼠(在體)骨髓細(xì)胞試驗(yàn)中均未出現(xiàn)致染色體畸變作用,而來氟米特的次要代謝物4-三氟甲基苯胺(TFMA)在Ames試驗(yàn)、HGpRT基因突變試驗(yàn)和中國倉鼠細(xì)胞(體外)染色體畸變試驗(yàn)中均出現(xiàn)該作用,但TFMA在小鼠微核試驗(yàn)和中國倉鼠(在體)骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)中均未出現(xiàn)該作用。生殖毒性:來氟米特經(jīng)口給藥劑量高達(dá)4.Omg/kg,對雄性和雌性大鼠生育力無影響。臨床上孕婦服用來氟米特時(shí)可引起胎兒損害。懷孕大鼠在器官形成期經(jīng)口給予來氟米特15mg/kg(按AUC計(jì)算,大鼠M1的全身暴露量約為人暴露量的1/10)出現(xiàn)致畸作用,主要表現(xiàn)為無眼或微眼、梗阻性腦積水。在此暴露量下,來氟米特還引起孕鼠體重下降、胎鼠死亡增加及體重下降。懷孕家兔在器官形成期給予來氟米特10mg/kg(按AUC計(jì)算,大鼠M1的全身暴露量約等于人的最大暴露量),導(dǎo)致胸骨融合和發(fā)育不良。大鼠和家兔在來氟米特1mg/kg劑量下未出現(xiàn)致畸作用。雌性大鼠在交配前14天至哺乳期末給予來氟米特1.25mg/kg(按AUC計(jì)算,大鼠M1的暴露量約等于人最大暴露量的1/100),仔鼠的生存率出現(xiàn)明顯(大于90%)的降低致癌性:大鼠連續(xù)2年口服來氟米特達(dá)最大耐受劑量6mg/kg(按AUC計(jì)算,約為人M1最大全身暴露量的1/40)的試驗(yàn)中,末出現(xiàn)致癌作用。但是,在連續(xù)2年經(jīng)口給予最大劑量15mg/kg(按AUC計(jì)算,約為人M1全身暴露量的的1.7倍)的研究中,雄性小鼠出現(xiàn)淋巴瘤發(fā)生率增加,雌性小鼠在1.5mg/kg劑量下(起始劑量,按AUC計(jì)算,約為人M1全身暴露量的1/10)出現(xiàn)劑量相關(guān)性的支氣管肺泡腺瘤和支氣管肺泡癌發(fā)生率增加。以上小鼠研究結(jié)果的臨床意義尚不清楚。
【藥代動力學(xué)】以下資料根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道:動物實(shí)驗(yàn)顯示:大鼠與比格犬單次口服來氟米特后,測其活性代謝產(chǎn)物A771726(M1)的血液濃度-時(shí)間曲線均符合二房室模型:t1/2為12.Ooh-14.70h;Tmax為1.93h-5.3h。小鼠口服來氟米特后,很快吸收并轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物A771726(M1),分布于全身各組織中,其中血含量最高,其余依次為肝、胃、腸、腎、肺、心、脾、睪丸、肌肉和腦。來氟米特在大鼠體內(nèi)轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物A771726(M1)主要由糞便排出,少量由尿液、膽汁排出。另據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道:來氟米特吸收進(jìn)入人體后,迅速成為活性代謝產(chǎn)物A771726(M1)來發(fā)揮藥理作用,偶爾能夠在血漿中檢測到低水平的來氟米特,因而來氟米特藥代動力學(xué)研究是通過檢測M1濃度變化來完成。吸收:口服來氟米特后,6-12小時(shí)之間M1達(dá)到峰值。M1半衰期較長,臨床中若起始劑量為100毫克,連續(xù)3天,有助于M1快速達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度,否則M1需要2個月才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)。不同來氟米特起始/維持劑量試驗(yàn)表明,血漿中M1水平呈劑量相關(guān)性。來氟米特片生物利用度為80%,高脂飲食對M1血漿濃度沒有顯著影響。分布:M1主要分布于肝、腎和皮膚組織,而腦組織中分布較少。健康志愿者M(jìn)1分布容積較低(0.13升/毫克),超過99.3%的M1與白蛋白結(jié)合,蛋白結(jié)合量與治療濃度呈線性相關(guān)。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者游離M1數(shù)量增加,慢性腎衰患者游離M1增加近1倍,其機(jī)制尚不清楚。代謝:來氟米特進(jìn)入血液后,迅速代謝成為M1,原型藥物很難檢測得到。此外,來氟米特還有許多次要代謝產(chǎn)物,但僅有三氟甲基苯胺(TFMA)以低水平出現(xiàn)在某些患者血液中并可被定量。來氟米特代謝的確切臟器尚不清楚,體內(nèi)外試驗(yàn)表明,胃腸壁和肝臟可能在這一過程中發(fā)揮作用。尚未發(fā)現(xiàn)來氟米特的特異性代謝酶,僅確定代謝過程在肝細(xì)胞質(zhì)和微粒體中發(fā)生。消除:活性代謝物M1進(jìn)一步代謝后經(jīng)腎臟排泄,M1也可直接通過膽汁排泄。單劑量注射放射性標(biāo)記的來氟米特后,連續(xù)觀察28天,近43%的總放射活性通過尿液清除,48%的總放射活性通過糞便清除。進(jìn)一步分析表明,尿液中主要是葡萄糖苷酸和M1的苯胺羰酸衍生物,糞便中主要是M1;最初96小時(shí)內(nèi)腎臟是主要清除途徑,然后糞便成為主要清除途徑。靜脈注射M1,清除速率估計(jì)在31毫升/小時(shí)。口服活性炭或消膽胺可促進(jìn)藥物消除,使M1半衰期由大于1周,降為不足1天,這表明腸肝循環(huán)是M1半衰期較長的主要因素。血液透析和連續(xù)活動性腹膜透析試驗(yàn)表明,M1不能被透析。
【貯藏】密封。
【包裝】10mg*10s*2板/盒。
【有效期】24月
【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字H20050175
來氟米特片會引起乏力嗎
M1主要分布于肝、腎和皮膚組織,而腦組織中分布較少。健康志愿者M(jìn)1分布容積較低(0.13升/毫克),超過99.3%的M1與白蛋白結(jié)合,蛋白結(jié)合量與治療濃度呈線性相關(guān)。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者游離M1數(shù)量增加,慢性腎衰患者游離M1增加近1倍,其機(jī)制尚不清楚。
來氟米特進(jìn)入血液后,迅速代謝成為M1,原型藥物很難檢測得到。此外,來氟米特還有許多次要代謝產(chǎn)物,但僅有三氟甲基苯胺(TFMA)以低水平出現(xiàn)在某些患者血液中并可被定量。來氟米特代謝的確切臟器尚不清楚,體內(nèi)外試驗(yàn)表明,胃腸壁和肝臟可能在這一過程中發(fā)揮作用。尚未發(fā)現(xiàn)來氟米特的特異性代謝酶,僅確定代謝過程在肝細(xì)胞質(zhì)和微粒體中發(fā)生。
來氟米特片不良反應(yīng):主要表現(xiàn)為:白細(xì)胞下降、瘙癢、食欲下降、乏力、頭暈、腹瀉、輕度肝損傷、皮疹和惡心等。
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